近日，我院田平课题组在药物化学领域权威著名期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表研究论文“Discovery of highly potent covalent SARS-CoV-2 3CLpro inhibitors bearing 2-sulfoxyl-1,3,4-oxadiazole scaffold for combating COVID-19” (DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115721)。基于杂芳基砜骨架开发一类结构新颖、活性强、作用机制独特的3CL蛋白酶抑制剂，为开发抗 SARS-CoV-2 的药物提供更多的结构参考。
3CL蛋白酶作为COVID-19治疗的重要靶点，在SARS-CoV-2的复制中发挥着重要作用，其活性位点高度保守，并且3CL蛋白酶与人类蛋白酶的氨基酸序列同源性低，不受刺突蛋白突变的影响，是设计抗新冠病毒药物的重要靶标。
本研究通过对本课题组的中药杂芳基骨架化合物库进行抗 SARS-CoV-2 3CL蛋白酶酶活筛选，获得苗头化合物A1。随后对苗头化合物A1进行了多个系列的结构优化和构效关系（SAR）讨论, 获得先导化合物 D6，其对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制活性 IC50 值为0.03 ± 0.001 μM。利用基于质谱的肽谱分析发现化合物D6共价结合到SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的Cys 145。多个代表性化合物对宿主半胱氨酸蛋白酶 Cathepsin B 和 L 具有优秀的选择性。基于 Vero E6 细胞内的抗新冠病毒活性研究表明，代表性化合物具有中等程度的抗病毒抑制活性。这些发现不仅提供了高效的共价3CL蛋白酶抑制剂，更重要的是提供了杂芳基砜类和亚砜类作为新的共价弹头抑制剂更广阔的应用。
我校张富茂硕士生研究生、王风博士生以及广州医科大学黄婷博士生为共同第一作者，我校田平研究员、高顶顶副研究员及广州医科大学赵金存教授为论文共同通讯作者，上海中医药大学为论文第一通讯单位。该研究得到了“十四五”国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家中医药多学科交叉创新团队、上海市自然科学基金、上海市优秀学术带头人、上海市教委重大专项、上海市中药化学生物学前沿研究基地及上海市进一步加快中医药传承创新发展三年行动计划（2021年-2023年）等的支持。
撰稿人：武兴梅