近日，我院田平团队联合上海药物所黄敏团队在药物化学领域国际知名期刊Journal of Medicinal Chemistry发表题为“Structure-Based Design and Optimization of Novel PHGDH Inhibitors for Overcoming Erlotinib-Resistant Lung Cancer”的研究论文（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6c00144）。该研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR靶向治疗过程中普遍存在的获得性耐药问题，以丝氨酸生物合成通路关键限速酶3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）为靶点，通过基于结构的药物设计策略，成功发现了一类高活性PHGDH抑制剂，为克服EGFR-TKI耐药提供了新的治疗思路和候选化合物。
肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）显著改善了EGFR突变型非小细胞肺癌患者的临床预后。然而，大多数患者在治疗一段时间后仍会产生耐药，严重影响长期疗效。近年来研究发现，肿瘤细胞通过重编程丝氨酸生物合成途径维持快速增殖和耐药表型，其中PHGDH作为该代谢通路的关键限速酶，在多种肿瘤中过度表达，被认为是极具潜力的抗肿瘤代谢治疗靶点。但目前PHGDH小分子抑制剂仍普遍存在活性、成药性及体内疗效不足等问题，限制了其进一步开发。
针对上述挑战，研究团队基于PHGDH晶体结构开展结构优化设计，以先导化合物D8为基础，通过系统的构效关系研究与结构优化，设计并合成了一系列新型PHGDH抑制剂。其中，化合物43（GDD-260）和47（GDD-261）表现出优异的酶抑制活性，其IC50分别达到0.091 μM和0.061 μM。进一步研究表明，两种化合物均可显著抑制肿瘤细胞丝氨酸从头合成，并在PHGDH高表达肿瘤细胞中表现出良好的抗增殖活性。值得关注的是，研究团队发现上述化合物能够有效抑制厄洛替尼耐药肺癌细胞的增殖，并与厄洛替尼联合用药产生明显协同抗肿瘤作用。其中，化合物47在厄洛替尼耐药肺癌异种移植瘤模型中显著增强了厄洛替尼的抗肿瘤效果，显示出良好的体内治疗潜力。与此同时，研究团队成功解析了化合物43与PHGDH复合物的高分辨率晶体结构，揭示了抑制剂与靶蛋白活性位点的关键结合模式，为后续PHGDH抑制剂的理性设计和优化提供了重要的结构基础。
我院硕士研究生武兴梅、上海药物所唐帅老师和闫溢洋同学为共同第一作者，田平研究员、黄敏研究员和高顶顶研究员为论文共同通讯作者，上海中医药大学为论文第一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、上海市东方英才计划领军项目、中药功效成分发掘与利用全国重点实验室以及上海市中药化学生物学前沿研究基地等的支持。