近日，我院田平团队在自然指数期刊《Organic Letters》上发表题为“Hexafluoroisopropanol-Enabled Access to Spirocyclobutanes via Cyclopropylcarbinyl Cation Rearrangement”的研究论文（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.6c00248）。该研究利用六氟异丙醇（HFIP）与路易斯酸BF3·THF的协同催化体系，成功实现了环丙基甲醇类底物的可控重排 环化反应，为结构多样的螺环丁烷骨架提供了一条高效、高选择性的合成新路径。
螺环丁烷是众多天然产物（如Expansolides、Welwitindolinone）及生物活性分子中的关键优势骨架，其独特的环张力和三维结构赋予其重要的药物研发价值。然而，由于环丁烷的高张力以及环丙基甲基阳离子在重排过程中固有的多路径竞争（包括环丙基甲基、高烯丙基和环丁基路径），选择性构建螺环丁烷长期以来是有机合成化学中的难点。
针对这一挑战，研究团队创新性地引入具有强氢键供体能力的六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂介质，并结合温和的路易斯酸BF3·THF，该反应可完全抑制七元环醚副产物的生成。对照实验表明，HFIP的独特稳定作用不可或缺，而普通醇类溶剂或三氟乙醇均无法替代。在底物拓展中，该反应表现出良好的官能团耐受性：多种叔醇、仲醇底物，以及不同取代的酚类、胺类和脂肪醇亲核试剂均能顺利参与反应，得到相应的[4,6]-螺环、稠合螺环等产物。研究还成功实现了放大制备，并对产物进行了溴化开环、氧原子插入环扩张及镍催化炔基偶联等衍生化转化，进一步展示了该骨架在复杂分子后期修饰中的实用潜力。
此外，团队联合密度泛函理论（DFT）计算，对比了有无HFIP时的反应能垒。结果显示，HFIP可通过O–H···O氢键及CF3基团的弱相互作用，显著稳定关键阳离子中间体和过渡态，从而将原本能量相近的竞争路径有效区分，实现了反应性和选择性的双重提升。
我院耿北海硕士生与郝知风博士生为论文共同第一作者，我院田平研究员和李清华副研究员为论文共同通讯作者，上海中医药大学为论文唯一完成单位。该研究得到了国家自然科学基金、上海市东方英才计划领军项目、中药功效成分发掘与利用全国重点实验室以及上海市中药化学生物学前沿研究基地等的支持。